Longziekten vormen een grote belasting voor patiënten en zorg. Van cystic fibrosis tot COPD: deze aandoeningen zijn vaak ingrijpend en moeilijk te behandelen. Innovatief longonderzoek richt zich onder meer op de invloed van luchtverontreiniging en beoordeelt gentherapie via gekweekte cellijnen. Het is een breed palet aan zoektochten naar het ultieme doel: efficiënte, gepersonaliseerde therapie voor elke longpatiënt.
Op zoek naar biomarkers: veel is nog onbekend
Ruim 1,2 miljoen Nederlanders hebben een chronische longziekte en jaarlijks overlijden ongeveer 23.000 mensen hieraan als primaire doodsoorzaak.1 Hoewel verschillende longziekten zich verschillend kunnen manifesteren, kunnen de oorzaken (deels) overeenkomen. Deze laatste overweging is één van de pijlers onder het Precision Medicine for more Oxygen (P4O2) onderzoeksproject. “We denken dat er veel overeenkomsten tussen verschillende ziektebeelden zijn,” vertelt prof. dr. Anke-Hilse Maitland-van der Zee, hoogleraar Personalized Medicine bij het UMC Groningen en hoofdonderzoeker van P4O2. In dit project worden drie cohorten gevolgd: mensen zonder longziekten, mensen met longziekten en mensen met een hoog risico op longziekten. Deze laatste groep bevat mensen met risicofactoren zoals ‘roken’ of ‘leven in een plaats met veel luchtvervuiling’. Via onder meer neusuitstrijkjes, speeksel, bloed en ontlasting worden allerlei mogelijke biomarkers gemeten. “
Op dit moment doen we onderzoek naar COPD, ILD en long-COVID,” vertelt Maitland-van der Zee. “Via een Gas Sampling and Monitoring System (GSMS) bepalen we allerlei factoren in de uitgeademde lucht. Kunnen we stofjes in de lucht herkennen als metabolieten van ontstekingsprocessen? En we analyseren bijvoorbeeld het darmmicrobioom. Dit soort biomarkers kunnen we vervolgens tussen de verschillende cohorten vergelijken.”
Vroegere diagnose en gerichte behandeling
Wanneer een biomarker voor een bepaalde aandoening geïdentificeerd wordt, kan dit meerdere kansen bieden. Maitland-van der Zee: “Eén van de grote problemen bij longziekten is dat deze vaak pas in een laat stadium gediagnosticeerd worden. Bij de diagnose COPD is iemand vaak al de helft van zijn longfunctie kwijt. Ben je er eerder bij, dan kan je de schade beperken en de symptomen nog deels omkeren. Biomarkers kunnen hierbij van veel waarde zijn.” Wanneer een biomarker geïdentificeerd is, kan dit bovendien een aangrijpingspunt voor (gepersonaliseerde) behandeling vormen. Maitland-van der Zee: “In onze long-COVID populatie hebben we aangetoond dat mensen met deze aandoening een veel minder goed microbioomprofiel hebben.2 Daarom gaan we nu onderzoeken of de klachten bij deze mensen verbeteren als we het microbioom verbeteren.”
Naast het onderzoek met de cohorten, vormt in-vitroonderzoek ook een belangrijk onderdeel van het P4O2- project. Maitland-van der Zee: “We werken met lungson-a-chip. Dat zijn apparaatjes waarin we longcellen kweken. Via de chips kunnen we cellen bijvoorbeeld blootstellen aan dezelfde factoren (bijvoorbeeld fijnstof of beroepsblootstelling) als waar de mensen uit de cohorten aan blootstaan. Zo kunnen we op celniveau onderzoeken wat hier de effecten van zijn en maken we een mooie verbindingen tussen de cohorten en invitro-onderzoek.”
Gentherapie en MRNA-therapie
Ook de onderzoekers van het PRO-long onderzoek gebruiken celmodellen voor onderzoek naar longziekten. “We richten ons op erfelijk bepaalde longziekten,” vertelt Kors van der Ent (hoogleraar kinderlongziekten UMC Utrecht en hoofdonderzoeker van het PRO-Long onderzoek). “Bij erfelijke ziektes als cystic fibrosis (CF) en primaire ciliaire dyskinesie (PCD) zijn er defecten in het genetisch materiaal. Bij CF functioneren de slijmvormende cellen in de longen bijvoorbeeld niet goed, waardoor patiënten taai slijm produceren en soms al op jonge leeftijd kunnen overlijden.”
Van der Ent en collega’s doen onderzoek naar nieuwe medicatie in de vorm van gentherapie en mRNAtherapie. Het is hierbij een uitdaging om het juiste afleveringssysteem te vinden. “We maken hiervoor onder meer gebruik van lipid nanoparticles (LNP’s)” vertelt Van der Ent. “Deze vetbolletjes moeten het nieuwe mRNA of het nieuwe gen naar de juiste longcellen transporteren, zodat deze cellen weer goed gaan functioneren. De werking van deze LNP’s kunnen we op cellijnen van specifieke patiënten testen. Zo kunnen we zien of de medicatie aankomt en vervolgens of de medicatie ook het gewenste effect heeft.”
Bredere samenwerking
Binnen het PRO-Long onderzoek vervullen CF en PCD de rol van ‘voorbeeldziekten’. Van der Ent: “Wanneer bepaalde technieken bij deze aandoeningen werken, kunnen we ze ook bij andere genetische ziektes gaan inzetten. We gebruiken voor de constructie van de LNP’s bijvoorbeeld artificiële intelligentie (AI) om de meest efficiënte vorm voor de LNP’s te voorspellen. Dat is een techniek die in de toekomst breed gebruikt kan gaan worden.”
Zowel het P4O2-project als het PRO-long onderzoek worden medegefinancierd door overheidsorganisatie Health-Holland, die hiermee de Nederlandse privaatpublieke samenwerking bij geneesmiddelenonderzoek wil stimuleren. “We werken als academie zowel nauw samen met patiëntenorganisaties als met biotechnologische bedrijven,” vertelt Van der Ent. “Zo verenigen we twee heel belangrijke aspecten: het patiëntperspectief en het economisch perspectief. Uiteindelijk willen we medicijnen ontwikkelen die economisch levensvatbaar zijn en die voor de patiënten de meeste waarde hebben.”
Referenties
1. Longcijfers.nl
2. Blankestijn JM, et al. Exploring Heterogeneity of Fecal Microbiome in Long COVID Patients at 3 to 6 Months After Infection. Int J Mol Sci. 2025 Feb 19;26(4):1781.
