Prof. dr. Bart Roep (immunoloog, Leiden UMC), prof. dr. Jaap-Jan Zwaginga (internist-hematoloog, LUMC) en dr. Henk-Jan Aanstoot van Diabeter werken in de D-Sense studie aan een revolutionaire behandeling voor diabetes mellitus type 1 (T1D). Met tolerogene dendritische cellen herprogrammeren de onderzoekers het immuunsysteem, zodat de immuunrespons tegen bètacellen verdwijnt. Fase 1-onderzoek (uitgevoerd bij mensen die bij Diabeter onder behandeling zijn) toonde de haalbaarheid en veiligheid van de methode aan. Nu is het tijd voor de volgende fase: onderzoek met patiënten die nog bètacelfunctie over hebben.
Midden jaren tachtig informeerde Bart Roep als geneeskundestudent bij een professor in de endocrinologie naar de oorzaak van diabetes. Dit werd hem door de gepikeerde professor niet in dank afgenomen. Roep: “Hij legde alleen maar uit hoe je diabetes behandelt. Maar ik wilde weten hoe het ontstaat.” Onder het bezielende mentorschap van onder meer hoogleraar en kinderarts Jan ‘Mu’ Bruining, begon Roep aan een levenslange zoektocht naar genezing van T1D. Roep vond een medestander in de ook door Bruining opgeleide Aanstoot.
Het immuunsysteem herprogrammeren
Roep en Aanstoot bundelden hun krachten onder meer in de D-Sense studie. In deze studie worden dendritische cellen tolerogeen gemaakt door hun voorlopers (monocyten) in vitro op te kweken met onder meer vitamine D3. Deze gemodificeerde, lichaamseigen tolerogene dendritische cellen (tolDC’s) worden vervolgens geladen met pro-insuline peptide. Ze geven de regulatoire T-cellen het signaal dat de immuunrespons richting de bètacellen in de pancreas moet stoppen, zodat het ziektemechanisme bij T1D wordt geremd.
“De behandeling is een soort ‘omgekeerd diabetesvaccin’”, aldus Roep. “Het is een heel elegante manier om T1D te behandelen. In plaats van het hele immuunsysteem te bombarderen met immunosuppressiva, richten we ons specifiek op de T1D auto-immuunreactie.” Uit fase-1 onderzoek (geleid door Jan-Jaap Zwaginga) bleek dat met deze methode op een veilige en haalbare wijze tot 20 miljoen tolDC’s kunnen worden gemaakt en weer aan de patiënt worden teruggegeven. [1] Ook bleek toediening van tolDC’s de auto-immuunreactiviteit richting de bètacellen te verlagen. [2] Dit maakte de weg vrij voor een nieuwe stap: onderzoek bij T1D-patiënten met werkzame bètacellen.
Gepersonaliseerd en precies
“Bij de eerste klinische studie was een belangrijk criterium dat we de ziekte niet verergerden”, aldus Roep. “Daarom includeerden we alleen mensen waarbij de insulineproductie al volledig was verdwenen.” In de nieuwe studie wordt ook onderzocht of de behandeling de functie van de bètacellen daadwerkelijk beschermt, zodat de onderzoekers patiënten met nog (gedeeltelijke) insulineproductie zoeken. Eén van de andere inclusiecriteria is dat patiënten tussen 1 en 5 jaar T1D hebben. Ook is er een specifieke erfelijke achtergrond vereist.
“We zoeken mensen met de genetische variant HLA-DR4”, aldus Roep. “Dat is een leukocytenantigeen dat geassocieerd is met auto-immuunziekten. Bij 75% van de mensen met diabetes is het aanwezig. Het zorgt voor de presentatie van peptiden aan de CD4⁺ T-cellen. Omdat ons vaccin op dit mechanisme aangrijpt, komen alleen mensen met deze genetische variant voor de studie in aanmerking.” Het betekent dat de studie zowel aan precisiegeneeskunde als aan gepersonaliseerde geneeskunde doet: “We richten ons op een specifiek stukje van de afweer, bij precies de juiste patiënten”, aldus Aanstoot.
Intradermale injectie
Bij studiedeelnemers wordt (onder toezicht van Zwaginga, die ook deze tweede trial leidt) via een gesloten systeem bloed afgenomen. Via de andere arm gaat dit bloed meteen weer de patiënt in. Tussen deze twee slangetjes door worden monocyten ‘gevangen.’ Deze worden in het laboratorium tolerogeen gemaakt en ingevroren. Later worden de (inmiddels gemodificeerde) cellen via een intradermale injectie met een micronaald in de buikwand geïnjecteerd. Na injectie migreren de cellen naar de pancreas en de lymfeklieren en zetten daar hopelijk het tolerantieproces in gang. De werkzaamheid van het vaccin wordt vervolgens onder meer bepaald door het c-peptide te meten, al dan niet na een stimulatie met een mixed-meal-test. Hiernaast worden ook in deze studie allerlei veiligheidsparameters nauwkeurig gemonitord, zoals allergische reacties, nier- en leverfuncties en eventuele beïnvloeding van andere vaccinaties.
De grootste uitdaging is op dit moment om voldoende patiënten te vinden die aan alle inclusiecriteria voldoen. Diabeter, de focuskliniek die Aanstoot in 2006 oprichtte voor type 1-diabeteszorg, speelt hier een belangrijke rol in. “De eerste studiedeelnemer is inmiddels begonnen,” vertelt Aanstoot. “Maar we hebben er tien nodig om de studie succesvol af te ronden. Door de strengere inclusiecriteria vallen er relatief veel mensen af.”
Uniek Nederlands onderzoek
De D-Sense trial kent meerdere unieke aspecten. Om te beginnen is het de eerste keer dat een volledig Nederlands ontworpen medicijn in diabetes wordt getest. “We doen in Nederland wel vaak mee aan trials,” aldus Aanstoot. “Maar dergelijke trials worden meestal door (buitenlandse) farmaceutische industrie geïnitieerd. Wel worden er bij Diabeter momenteel twee andere trials uitgevoerd en er staan er twee in de planning voor volgend jaar. Dat zijn onderzoeken die rond de klinische diagnose worden gedaan. Met D-Sense richten we ons dieper op het ziekteproces en op genezing.” De studie wordt volledig uitgevoerd door het LUMC en Diabeter, zonder samenwerking met de farmaceutische industrie. “Celtherapie leent zich ook goed voor een opzet in UMC’s”, aldus Roep. “Je bent afhankelijk van gespecialiseerde faciliteiten, zoals clean rooms, die in UMC’s aanwezig zijn.”
Ook vrij uniek is dat dit onderzoek meteen in mensen werd uitgevoerd, zonder eerst een fase met proefdieren. Roep: “Het is onze mening dat resultaten in proefdieren ook kunnen misleiden. We onderzoeken een menselijke ziekte, met een menselijke immuunrespons. Een eerste fase met proefdieren zou zinloos zijn geweest en slechts tot vertraging hebben geleid.” Wel betekende de hiervoor verrichte ‘first in man studie’ dat de veiligheidsaspecten extra focus kregen. Roep: “In de eerste studie hebben we patiënten één-voor-één behandeld en heel strikt gemonitord met een dosis-escalatieschema, dat hoeft nu niet meer.’
Snufje insulineproductie
Het idee dat de toekomst van diabetesbehandeling ligt in het moduleren van het immuunsysteem, heeft bij zowel Roep als Aanstoot altijd centraal gestaan. “Sinds de jaren negentig weten we al dat een kleine hoeveelheid door het lichaam zelf aangemaakte insuline wonderen kan doen voor het klinisch beeld bij T1D”, aldus Aanstoot. “Patiënten met zo’n restfunctie hebben een betere en veiliger glucoseregeling en minder complicaties. Als we met dit onderzoek een vaccin kunnen ontwikkelen waardoor net nog een beetje bètacellen worden gered, hebben we al winst geboekt.”
“Zo’n snufje eigen insulineproductie kan goud waard zijn,” beaamt Roep. “Het doel van dit onderzoek is om de overgebleven insulineproductie te beschermen en te behouden. We denken niet dat we mensen insuline-onafhankelijk kunnen maken met deze therapie. Maar hopelijk kunnen mensen wel insuline blijven maken. Dit zal de prognose verbeteren.”
De toekomst van diabetesbehandeling
Naast de D-Sense studie doet Roep onder meer onderzoek naar het ‘onzichtbaar maken’ van de bètacellen, zodat de afweer ze niet meer kan aanvallen. Roep: “Bij T1D staan de bètacellen onder hoge stress en dan maken ze, naast insuline, ook een foutief eiwit aan: DRiP. Het immuunsysteem richt zich op dit eiwit en vernietigt daarbij ook de bètacel die het aanmaakt. We proberen uit stamcellen bètacellen te ontwikkelen die dit foute eiwit niet aanmaken en die bij diabetespatiënten getransplanteerd kunnen worden.”
Roep is echter van mening dat het modificeren van het immuunproces een cruciaal element van toekomstige diabetesbehandeling zal blijven: “Bètacellen versterken of vervangen terwijl het auto-immuunproces doorloopt, is als dweilen met de kraan open. Je kunt beter eerst het ziekteproces stoppen. Ik denk dat er uiteindelijk een combinatie van immuuntherapie en bètaceltherapie zal ontstaan.”
“Blijf je verbazen”
Aanstoot sluit zich hierbij aan: “Bij toediening van nieuwe bètacellen via een donor moet je de afweer onderdrukken of omzeilen. Dit om afstoting of het terugkeren van het T1D-ziekteproces te voorkomen. Dat is denk ik niet de definitieve oplossing voor de meeste patiënten. Wij omarmen juist het immuunsysteem. Ons vaccin hoef je misschien maar één keer te ontvangen en dan heb je er de rest van je leven profijt van, zonder dat het met andere vaccinaties of immuunprocessen interfereert.”
Wat betreft de D-Sense studie zijn Aanstoot en Roep positief gestemd: “De komende jaren kunnen we (samen met Zwaginga) hopelijk onderzoeken of deze behandeling ook werkt bij mensen die al langer dan vijf jaar diabetes hebben. En of het misschien juist goed werkt bij mensen die net gediagnosticeerd zijn.” Een open blik blijft hierbij volgens beide heren cruciaal. “Onze gezamenlijke mentor Mu Bruining zei altijd: ‘blijf je verbazen’. Die boodschap hebben we goed ontvangen. We blijven niet hangen in protocollen met verouderde kennis. We houden niet op met nadenken.”
Referenties:
1. Nikolic T, Zwaginga JJ, Uitbeijerse BS, et al. Safety and feasibility of intradermal injection with tolerogenic dendritic cells pulsed with proinsulin peptide-for type 1 diabetes Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jun;8(6):470-472
2. Nikolic T, Suwandi JS, Wesselius J, et al. (2022) Tolerogenic dendritic cells pulsed with islet antigen induce long-term reduction in T-cell autoreactivity in type 1 diabetes patients. Front. Immunol. 13:1054968.
